Theo sử cũ, vào năm 1851, dưới sự trị vì của vua Tự Đức, một ông vua chỉ biết đến thơ phú chứ không lo gì đến đời sống của muôn dân trăm họ. Vốn là người có chí khí, thấy dân tình khổ quá mà vua quan nhà Nguyễn đều là một lũ bất tài vô hạnh, hại nước hại dân, nên Cao Bá Quát càng thêm chán ghét. Năm 1852, ông cáo quan bỏ về nhà và quyết chí lập nghiệp. Ông đi khắp vùng Hà Nội, Hà Đông, Hòa Bình, Sơn Tây, Bắc Ninh, Bắc Giang để xem xét tình hình và chiêu tập nghĩa sĩ.

Giữa năm ấy, tổng đốc Bắc Ninh là Nguyễn Quốc Hoan nhận được tin cáo giác Cao Bá Quát đang ngấm ngầm hoạt động thì giật mình, cấp báo về kinh. Vua Tự Đức bèn xuống chiếu khẩn cấp tróc nã bằng được Cao Bá Quát và treo giải cho ai bắt sống được Cao Bá Quát thì thưởng năm trăm lạng bạc, nếu chém lấy đầu đem nộp thì thưởng ba trăm lạng với quan tước lục phẩm. Trước tình hình đó, Cao Bá Quát đã bí mật kéo quân sang Sơn Tây. Mấy ngàn nghĩa binh theo Cao Bá Quát họp nhau tại khu rừng ngang, huyện Mỹ Lương (Hà Sơn Bình) làm lễ tế cờ. Lê Duy Cự, một người dòng dõi nhà Lê, được tôn làm minh chủ. Cao Bá Quát làm quốc sư. Trong lễ tế cờ, Cao Bá Quát nói với mọi người:

– Bọn ta đều là người trong khoa giáp, binh nghiệp, chí khí có kém ai. Nay gặp phải đời vua hèn hạ, ngu dốt, khinh người như cỏ rác, quan thì tham tàn khiến dân khổ trăm đường, bởi thế bọn ta phải vào rừng núi nổi nghĩa binh như đức Cao Hoàng xưa. Các ông nên gắng sức cho nghiệp lớn mau thành!

Nói xong Cao Bá Quát chia quân làm năm đạo giao cho năm tướng bí mật dẫn đi mai phục sẵn, hẹn đến giữa tháng Mười thì nhất tề đánh chiếm các phủ thành Ứng Hòa, Thanh Oai, An Sơn (thuộc Quốc Oai), Vĩnh Tường, Tam Dương. Tháng Mười năm ấy, nghĩa binh thình lình nổi lên đánh tới. Quân triều đình bị đánh úp bất ngờ nên thua to.

Tin dữ bay vào Huế, vua Tự Đức cả sợ nửa đêm vội sai một bầy tướng tá điều ngay hai ngàn rưỡi quân Thanh Nghệ đem súng thần công theo đường thủy gấp ra Bắc ứng cứu. Quân triều đình đông tới hàng vạn nên nghĩa binh chống không lại. Tướng Nguyễn Khắc Quyết bị bắt sống. Các cánh quân khác cũng bị bắt, bị giết, tổn hại nhiều. Tình thế gấp nên quốc sư họ Cao quyết định thân dẫn quân đi tiếp viện. Tướng sĩ có người can:

– Quốc sư đi chuyến này e trúng kế điệu hổ ly sơn của giặc. Xin quốc sư tính lại để lo chuyện về sau.

Cao Bá Quát không nghe mà còn khẳng khái nói:

– Ta dẫu chết chứ không thể bỏ tướng sĩ trong cơn hoạn nạn!

Dứt lời, Cao Bá Quát nai nịt gọn ghẽ nhảy lên ngựa, lập tức dẫn quân bản bộ đi ngay. Mờ sáng hôm sau thì đến và hô quân xông vào đánh luôn. Chẳng dè, viên suất đội triều đình là Đinh Thế Quang được tin mật báo, ngầm đem pháo thủ phục sẵn đón đường và bắn như đổ đạn. Cao Bá Quát trúng đạn tử trận. Cuộc khởi nghĩa Mỹ Lương sau đó cũng tan dần, nhưng người đời vẫn không ngớt lời truyền tụng về chí khí và văn tài của Thánh Quát.